Мэн-синдромы. Синдром множественных эндокринных неоплазий

Ключевые слова: синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа, первичный гиперпаратиреоз, гиперкальциемия, паратгормон, паращитовидные железы, нейроэндокринные опухоли, аденома гипофиза.

Причины и механизм развития МЭН – 1

Причиной возникновения множественных эндокринных неоплазий первого типа считаются генетические мутации специфического гена, который отвечает за подавление роста опухолевых клеток и располагается на 11-й хромосоме. В подавляющем большинстве случаев мутации поражают половые хромосомы, в редких случаях могут обнаруживаться соматические мутации.

Синдром МЭН – 1 передается по наследству по аутосомно-доминантному типу, то есть о наследственной природе синдрома МЭН 1 типа можно говорить в том случае, когда у родственника больного первой линии была диагностирована хотя бы одна из опухолей, характерная для синдрома Вернера.

Обследование синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН

На долю МЭН 1 приходится менее 1% случаев опухолей гипофиза, 2-4% случаев первичного гиперпаратиреоза и примерно 25% случаев гастрином. Поэтому генетический анализ экономически оправдан лишь у больных с СЗЭ. В отсутствие МЭН 1 в семейном анамнезе зародышевые мутаций MEN1 обнаруживаются у 5% больных с гастриномами и у 1-2% больных с гиперпарати-реозом или пролактиномой. В последних случаях генетический анализ следует проводить только у больных из групп высокого риска (например, при наличии соответствующих проявлений у родственников). Носительство мутантного гена позволяет ожидать развития в дальнейшем других эндокринных опухолей, что требует пристального наблюдения за больными в течение длительного времени. В отличие от МЭН 1I, обнаружение мутаций MEN1 не должно быть поводом к дополнительным вмешательствам (например, ревизии поджелудочной железы). Такие вмешательства далеко не безразличны для больного и редко оказываются результативными. Однако если у больного с гиперпаратиреозом при операции находят гиперплазию околощитовидных желез, а также в случаях рецидива гиперпаратиреоза, генетический анализ необходим, даже в отсутствие каких-либо указаний на МЭН 1 в семейном анамнезе. При изолированных опухолях гипофиза (в отличие от СЗЭ) вероятность МЭН 1, как отмечалось выше, весьма невелика, и генетический анализ в таких случаях не требуется.

Во всех случаях необходимо учитывать данные семейного анамнеза. У больных из семей с МЭН 1 следует ежегодно проверять уровни ионизированного (или «скорректированного») кальция и ПТГ. Уровень гастрина в сыворотке также проверяют ежегодно, а при наличии СЗЭ у родственников — еще чаще. Дополнительную информацию можно получить с помощью пробы с секретином. При симптомах гипогликемии определяют уровни глюкозы, инсулина и проинсулина натощак. Определение панкреатического полипептида (ПП) позволяет обнаружить опухоль из нейроэндокринных клеток поджелудочной железы. Поиски других островковоклеточных опухолей показаны, вероятно, лишь при наличии определенных признаков и симптомов (обильной диареи, гипокалиемии). Как отмечалось выше, такие опухоли обычно настолько малы, что их трудно обнаружить даже с помощью самых современных методов. Это справедливо и для опухолей гипофиза. В отсутствие явных клинических проявлений (признаков повышенной или сниженной секреции гипофизарных гормонов или проявлений объемного процесса в турецком седле) можно ограничиться периодическим определением уровня пролактина и, вероятно, ИФР-1 в сыворотке. МРТ гипофиза и переднего средостения и КТ живота проводят при обращении и через каждые 3 года.

При последующем наблюдении за больными в течение 10 лет ежегодно определяют уровни гастрина, кальция, альбумина, ПТГ и ПП натощак. Некоторые рекомендуют ежегодно проводить КТ или МРТ живота и грудной клетки и определять уровень пролактина, а каждый второй год — проводить МРТ турецкого седла. Другие ограничиваются проведением визуализационных исследований при обращении, а в дальнейшем — каждые 3 года.

Периодические исследования нужно продолжать, по меньшей мере, до 45-летнего возраста, так как вероятность проявления МЭН 1 у носителей дефектного гена до этого возраста превышает 95%. В дальнейшем исследования можно проводить реже. Следует помнить, однако, что и в более позднем возрасте риск проявления МЭН 1 снижается не до нуля, и в отдельных случаях первые проявления этого синдрома наблюдаются у лиц, которым далеко за 45. После операции по поводу одной из опухолей (например, паратиреоидэктомии) необходимо продолжать наблюдение за больными, чтобы не пропустить рецидива или развития других заболеваний.

Клинические проявления

1. Первичный гиперпаратиреоз (97 %) при МЭН по своим проявлениям не отличается от спорадических форм. Особенностью является высокая частота рецидивов после субтотальной паратиреоидэктомии. Обнаружение гиперплазии четырех паращитовидных желез является поводом для целенаправленного поиска МЭН-1 и МЭН-2. На долю МЭН приходится 10-15 % всех случаев первичного гиперпаратиреоза.

2. Островково-клеточные опухоли (80 %); чаще всего выявляются гастриномы (25-60 % всех гастрином обнаруживается при МЭН-1) и инсулиномы. Значительно реже встречаются ВИПомы, глюкагономы и функционально неактивные эндокринные опухоли или карциноиды.

3. Опухоли аденогипофиза (54 %) обнаруживаются у половины пациентов. Наиболее часто встречаются пролактиномы, реже соматотропиномы или гормонально-неактивные опухоли, крайне редко — кортикотропиномы.

Характерные симптомы заболевания

Клинические признаки болезни специфичны и позволяют поставить правильный диагноз в 90% случаев. Пациенты с импиджмент-синдромом жалуются на появление болей во время поднятия и опускания руки. Неприятные ощущения беспокоят их при надевании верхней одежды, резких движениях плечом, освоении новых видов спорта и т. д.

При патологии трудно поднять руку или закинуть ее за голову.

Читайте также:  Варианты развития и лечения нейрофибромы

Поначалу болевой синдром слабо выражен и не доставляет больному видимого дискомфорта. Однако со временем боль усиливается, что приводит к уменьшению амплитуды движений в плечевом суставе. У многих пациентов развивается субакромиальный бурсит – воспаление суставной сумки, расположенной под «крышей» плеча.

Характерные симптомы заболевания

Таблица 1. Диагностические тесты, помогающие выявить заболевание

Тест

Особенности проведения

Причины появления боли при выполнении теста

Тест Хокинса Больного просят выполнить переднее сгибание плеча и слегка повернуть руку кнутри Сужение субакромиального пространства между большим бугорком плечевой кости и клювовидно-акромиальной связкой
Знак Нира Одной рукой врач фиксирует лопатку, а второй – поднимает руку и вращает ее кнутри Соприкосновение большого бугорка с так называемой «крышей» плечевого сустава
Болезненная дуга Пациента просят поднять вверх прямую руку. Боль должна появиться на 60-120 градусах Ударение головки плеча о структуры, расположенные над плече-лопаточным сочленением
Тест тревоги Специалист аккуратно отводит руку человека, слегка поворачивая ее наружу Разрыв или отрыв суставной губы, которая находится в полости плечевого сустава

Появление болезненных ощущений при поднятии конечности на 160-180 градусов указывает на повреждение ключично-акромиального сустава. Патологию не следует путать с плечевым импиджментом.

Виды аденом гипофиза при МЭН 1

При МЭН 1 типа аденомы гипофиза могут быть представлены такими видами: соматотропиномами, пролактиномами, кортикотропиномами. Пролактиномы могут стать причиной гиперпролактинемического гипогонадизма, клиническим проявлением которого является галакторея, дисменорея, женское бесплодие и гинекомастии у мужчин. Кортикотропиномы провоцируют развитие болезни Иценко-Кушинга, иногда могут стать причиной гипопитуитаризма. Наличие соматотропиномы приводит к развитию акромегалии, миастении, снижению памяти и часто сопровождается он головными болями.

Среди множественных эндокринных неоплазий 1 типа, поражающих поджелудочную железу, чаще всего встречаются випомы, гастриномы и инсулиномы, реже — соматостатиномы и глюкагономы и др.

Часто инсулиномы имеют множественный характер. Злокачественные инсулиномы встречаются в 3-6% случаев. Клиническим признаком инсулиномы является развитие гипогликемического синдрома. После инсулиномы второй по частоте опухолью поджелудочной железы при синдроме МЭН 1, выступает гастринома. Гастриномы проявляются развитием синдрома Золлингера-Эллисона. Випома относится к числу гормонально-активных опухолей АПУД-системы, которая производит гиперсекрецию вазоактивного интестинального полипептида и вызывает интермиттирующую или постоянную диарею, гипотонию, стеаторею, обезвоживание и кожные высыпания.

Синдром множественной эндокринной неоплазии второго типа — ДНК-диагностика

МЭН2А и МЭН2Б (Multiple Endocrine Neoplasia Types 2A and 2B – OMIM number: 171400) – семейные раковые синдромы, наследуемые по аутосомно-доминантному типу. Встречаются с частотой около 1: 30 000. Для больных с этими синдромами характерно наличие семейного медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) (92-100 %). Кроме того, эти заболевания объединяет тот факт, что они ассоциированы со специфическими мутациями протоонкогена RET (10q11.2), кодирующего тирозиновую протеинкиназу рецепторного типа. Мутации превращают нормальный ген RET в доминантный трансформирующий онкоген. Отличие синдромов – в спектре поражаемых органов, а также в степени их агрессивности. Для больных с МЭН2А помимо МРЩЖ характерно наличие феохромоцитомы (встречается ~ в 50 % случаев) и гиперплазии/аденомы паращитовидных желез (обнаруживают у 20-30 % больных). Наряду с медуллярной карциномой феохромоцитомы также выявляют примерно у 50 % пациентов с синдромом МЭН2Б. Однако гиперплазия паращитовидных желез при этом заболевании встречается крайне редко. Для больных с МЭН2Б характерны сопутствующие аномалии: пороки развития скелета и зрения, множественные невриномы слизистых оболочек, а также ганглионевриномы желудочно-кишечного тракта, мегаколон и другие. МЭН2Б представляет наиболее агрессивную форму заболевания. Для него характерен ранний (дошкольный) возраст возникновения МРЩЖ с ранним метастазированием в регионарные лимфатические узлы. При синдроме МЭН2А МРЩЖ чаще формируется в раннем школьном возрасте, а риск развития МРЩЖ составляет 100 %.

Читайте также:  Лечение асцита (водянки) в онкологии, новые методы лечения асцита

ДНК-диагностика МЭН2А облегчается высокой кластеризацией мутаций в гене RET, ассоциированных с этим синдромом: более чем у 98 % семей с МЭН2А были идентифицированы миссенс- мутации в одном из 5-ти цистеиновых кодонов: 609, 611, 618, 620 (10-й экзон) или 634 (11-й экзон). Более редкие мутации у больных МЭН2А находят в экзонах 13 и 14 гена RET. При МЭН2Б более чем у 94 % семей выявляют одну и ту же герминальную мутацию в кодоне 918 (16-й экзон). В редких случаях находят мутацию в экзоне 15 (). Исходя из этих данных при молекулярной диагностике синдрома МЭН2А необходим сиквенс 10-го и 11-го экзонов гена RET. А в случае отсутствия мутаций в этих экзонах исследуют последовательности экзонов 13 и 14. При МЭН2Б мутацию Met 918Thr выявляют методом рестрикционного анализа. При отсутствии этой мутации необходимо проверить экзон 15.

Результаты ДНК-диагностики МЭН2 и СМРЩЖ используют для подтверждения клинического диагноза, для прогноза развития феохромоцитомы и гиперплазии паращитовидных желез, для выбора тактики лечения конкретного больного, одним из путей которого является тиреоидэктомия на доклинической стадии рака, поскольку у 90 % детей со специфическими RET мутациями рано или поздно развивается МРЩЖ.

Публикации по теме раздела

Множественной эндокринной неоплазии второго типа (МЭН2А и МЭН2Б) синдром

Прогноз выживаемости

Прогноз зависит от того, какой вид опухоли был диагностирован, насколько она агрессивна, на какой стадии находится. Лечение преследует одну из двух целей:

  • Полностью удалить опухолевые очаги. Если по результатам обследований не выявляются признаки присутствия опухоли в организме, констатируют ремиссию.
  • Избавить пациента от симптомов и сдержать рост новообразования. При этом больной может прожить довольно долго.

Стоит поговорить с врачом перед началом лечения, спросить, какой будет цель, какого результата можно ожидать, и что планируется делать в случае, если ситуация ухудшится, опухоль рецидивирует.

Запись на консультацию круглосуточно +7 (495) 151-14-53+7 (861) 238-70-54+7 (812) 604-77-928 800 100 14 98